Овуляция. Стимуляция овуляции

Стимуляция овуляции представляет собой сложную систему воздействия на яичники специальными препаратами, активизирующими работу яичников, что приводит к созреванию не одной яйцеклетки, как в естественном менструальном цикле, а нескольких.

Эта методика включает в себя большое число вариантов, которые называются протоколы стимуляции, выбор которых обусловлен состоянием яичников, их активностью, возрастом пациентки, наличием или отсутствием патологии органов малого таза. Стимуляция овуляции является основой методик лечения бесплодия, объединенных названием вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Хотя, строго говоря, сама стимуляция овуляции в чистом виде, применяемая при ановуляторном бесплодии и не сопровождающаяся ни инсеминацией, ни ЭКО, не считается методом ВРТ. Основным принципом, объединяющим виды ВРТ в одну систему, является проведение как минимум одного из этапов оплодотворения в лабораторных условиях – это или специальная обработка спермы для искусственной инсеминации, или инсеминация яйцеклетки сперматозоидами при ЭКО, или микроинъекция сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ).

Учитывая большое разнообразие эндокринных форм бесплодия, а также различные варианты стимуляции овуляции, были разработаны препараты, значительно отличающихся по механизмам действия. В целом их можно разделить на препараты на основе эндогенных гормонов (менопаузальные гонадотропины, рекомбинантные препараты ФСГ и ЛГ) и неспецифические препараты. К последним относятся клостилбегит и другие формы антиэстрогенов, препараты бромэргокриптина, а также агонисты и антагонисты Гн-РГ.

Препараты, применяемые в системе ВРТ.

1. На основе человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ).
   Активный компонент препаратов этой группы получают, перерабатывая мочу женщин, находящихся в менопаузе (поэтому второе название – мочевые гонадотропины). Этот ряд отличается большим процентом примесей, содержит оба гормона – ЛГ и ФСГ в дозировке 75 МЕ (международных единиц). Несмотря на невысокую, по сравнению с более совершенными препаратами, активность, эти лекарства широко применяются, так как более предпочтительны в некоторых ситуациях, к тому же они значительно дешевле препаратов рекомбинантного ряда.

2. На основе рекомбинантного гормона ФСГ.
   Эти препараты называют рекомбинантными, так как их синтезируют в лаборатории благодаря достижениям генной инженерии. Была расшифрована структура гена, кодирующего гормон ФСГ, после чего этот ген был синтезирован и внедрен китайскому хомячку, что привело к активной выработке гормона этим животным. Препараты этого ряда отличаются высочайшей степенью очистки – 99%, практически не обладают активностью ЛГ и очень близки по своему действию к естественному ФСГ. Эти лекарства производятся в дозировках от 37,5 до 200 МЕ.

3. На основе рекомбинантного гормона ЛГ.
   Механизм получения такой же, как у указанного выше, выработан недавно и в настоящее время только начинает внедряться в клиническую практику.

4. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
   Препараты на основе этого гормона нужны для окончательного созревания яйцеклеток, а также для обеспечения овуляции. С одной стороны, лекарства на основе ХГЧ необходимы для успешного проведения программы ЭКО, а с другой, их применение является одним из основных звеньев в развитии синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) – тяжелого осложнения лечения бесплодия методами ВРТ.
   Обычно ХГЧ прописывают в дозах 5 – 10 тыс. МЕ. Сейчас появляются рекомбинантные препараты ХГЧ, которые назначаются в дозе 250 мкг, что по активности соответствует стандартной дозировке в 5 – 10 тыс. МЕ

Неспецифические препараты.

1. Кломифен цитрат (клостилбегит, серофен, кломид).
   Классический препарат, относится к классу анти-эстрогенов. Традиционно назначается в дозировке 50- 150 мг с 5 по 9 день цикла. В настоящее время в ЭКО применяется достаточно редко.

2. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
   Эти препараты используют для предупреждения так называемого спонтанного пика ЛГ, то есть резкого повышения концентрации гормона ЛГ, что вызывает овуляцию. Кроме этого, использование агонистов Гн-РГ способствует лучшему и синхронному росту фолликулов, повышению вероятности имплантации. Агонисты применяются в различных протоколах, от ультра длинных до ультракоротких. Проводимые исследования циклов стимуляции с и без агонистов Гн-РГ показали, что их использование усиливает ответ яичников, приводит к получению большого числа качественных эмбрионов и, соответственно, повышает вероятность беременности. Начало приема агонистов сопровождается кратковременным повышением уровня ЛГ. Применяются как в депо-форме, так и виде ежедневных инъекций.

3. Антагонисты Гн-РГ.
   Одно из основных преимуществ перед агонистами – немедленное подавление внутренней эндокринной активности, без первоначального всплеска уровней гормонов. Кроме того, обычно сокращается общая продолжительность стимуляции, требуется менее интенсивное воздействие на яичники. Эти препараты назначаются либо однократно в дозе 3 мг или с 7-8 дня цикла (при среднем диаметре фолликулов 12-14 мм) в виде пк инъекций (0,25 мг) в течение нескольких дней.

Оценка овариального резерва.
Перед началом стимуляции овуляции обычно определяют так называемый овариальный резерв, то есть запас функциональной активности яичников. Это особенно важно для женщин старше 35 лет и для женщин с необъяснимым бесплодием (бесплодие неизвестной этиологии). На основании этих тестов предварительно оценивается, будет ответ яичников бедным или нет. Это позволяет определить целесообразность проведения стимуляции овуляции, её интенсивность, выбрать оптимальный протокол стимуляции, препараты, более подходящие данной пациентке. Кроме результатов тестов, на выбор протокола влияют вес пациентки, результаты проводимых раньше попыток ЭКО или стимуляций овуляции.

В клинической практике используют несколько методов оценки овариального резерва.

• Измерение концентрации ФСГ, эстрадиола.
  На 2-3 день менструального цикла оценивают уровни гормонов ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Повышение их концентраций неблагоприятно и говорит о бедном ответе яичников на стимуляцию.

• Тест с клостилбегитом.
  На 3 день цикла определяют уровень ФСГ. После этого назначают клостилбегит по 100 мг (2 таблетки) в день с 5 по 9 день цикла. На 10 день цикла опять измеряют уровень ФСГ. Если он значительно поднимается, это говорит о скрытом снижении резерва работы яичников, которое не удается определить при простом измерении уровня этого гормона.

• Тест с использованием агонистов Гн-РГ.
  Пациентка получает диферелин или декапептил 0,1 мг подкожно. До и после этой процедуры измеряется уровень эстрадиола. Повышение концентрации эстрадиола говорит о высокой вероятности наступления беременности.

Протоколы стимуляции.
После получения предварительных данных и при отсутствии противопоказаний начинают стимуляцию овуляции. Протоколы проведения стимуляции периодически подвергаются пересмотру, но основные цели протоколов остаются неизменными: предупреждение спонтанной овуляции, предупреждение лютеинизации, улучшение состояния и рецепторной способности эндометрия. Помимо этого необходимо избежать синдрома гиперстимуляции яичников, а также сделать протокол гибким, более удобным для пациенток, учитывая необходимость неоднократного посещения клиники для мониторинга стимуляции.
В последние годы в связи со значительным развитием клинической эмбриологии отмечается тенденция более мягкого проведения стимуляции овуляции с получением меньшего, чем раньше, числа яйцеклеток.

Стимуляция клостилбегитом (кломид, серофен, кломифен цитрат).
Еще в 70-х годах основоположниками вспомогательной репродукции Эдвардсом и Стептоу и в 1978 г. Лопата было рекомендовано использование клостилбегита для роста нескольких фолликулов. Первая беременность на этом препарате была получена в 1981 г Тронсоном. В настоящее время клостилбегит в чистом виде очень редко применяется в ЭКО, в основном из-за двух моментов: частая отмена цикла из-за отсутствия ответа яичников и получение малого числа яйцеклеток. Классически клостилбегит назначается в дозе 1-3 таблетки (по 50 мг) в сутки с 5 по 9 день цикла. Для обеспечения овуляции может быть назначен препарат ХГЧ (прегнил, профаза, хорагон).
В некоторых центрах используется сочетанная схема – клостилбегит + рекомбинантный ФСГ или ЧМГ либо одновременно (клостилбегит ежедневно с 5 по 9 день цикла, на этом фоне – прямой стимулятор в невысокой дозировке), либо последовательно (например, клостилбегит 1-2 таб. на 3, 5,7 и 9 дни цикла, на 2,4,6,8 дни и далее - ФСГ или ЧМГ). Но, к сожалению, подобные схемы все-таки отличаются высокой частотой прерывания стимуляции из-за так называемого паразитарного пика ЛГ, вызывающего преждевременную лютеинизацию или овуляцию до забора яйцеклеток на пункции.

Протоколы с гонадотропинами.
Для получения большего числа клеток, чем при применении клостилбегита, используют препараты человеческого менопаузального (меногон, пергонал, метродин) или рекомбинантного (пурегон, гонал-Ф) гонадотропина. Данные препараты начинают вводить в виде подкожных или внутримышечных инъекций обычно на 2-3 день менструального цикла. Классически стимуляцию продолжают до тех пор, пока доминантные фолликулы не достигнут диаметра 18 мм. После этого назначают препараты ХГЧ.
До сих пор продолжаются споры, какие препараты лучше – рекомбинантные или менопаузальные гонадотропины. Одни исследования не находят никакой разницы между этими группами, другие указывают на преимущества рекомбинантных перед менопаузальными (меньшее количество лекарств на стимуляцию, более короткий курс стимуляции, получение яйцеклеток лучшего качества, выше частота наступления беременности).

Ниже приводятся примеры возможных вариантов протоколов:

• Step-up протокол.
  Лечение начинают со 2-го дня в дозировке 150 МЕ ФСГ или ЧМГ в день. На 8-9 день цикла отслеживают ответ яичников. Если диаметр фолликулов достигает 12 мм и уровень эстрадиола – 400 пгмл (гормональный мониторинг является второстепенным и используется далеко не во всех клиниках), то продолжают в том же режиме. Если ответ яичников ниже ожидаемого, то увеличивают дозу до 225 МЕ в день (3 ампулы препарата по 75 МЕ). Следующий контроль проводят на 11-12 день цикла и в зависимости от результата повышают дозировку еще или оставляют тот же режим. Препарат ХГЧ назначают, когда диаметр самого крупного фолликула достигает 18 мм.

• Step-down протокол.
  Стимуляцию начинают в режиме 250-300 МЕ. Когда максимальный фолликул достигает диаметра 12 мм, постепенно снижают дозу каждые 3 дня до момента введения ХГЧ. Такой протокол может быть рекомендован пациентам с синдромом поликистозных яичников.

• Step-down, step-up протокол.
  Был предложен в 2001 году Хьюджесом с целью имитации естественного менструального цикла. Стимуляция начинается на 3 день цикла с дозировок 75 – 150 МЕ (1-2 ампулы гонал-Ф). Дозировка постепенно увеличивалась до тех пор, пока лидирующий фолликул не достигал 14 мм в диаметре. После этого лекарственная нагрузка на яичники постепенно снижалась до дня введения ХГЧ. Соответственно нескольким исследованиям, такой протокол требует относительно небольшого числа ампул на стимуляцию, а также снижает вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Стимуляция овуляции на основе агонистов Гн-Рг.
Препараты агонистов применяются в трех лекарственных формах: назальный спрей (в РФ- бусерелин), ежедневные подкожные инъекции (диферелин – 0,1, декапептил – 0,1) или депо-формы, при которых действие препарата в организме продолжается примерно 1 мес. после одной инъекции (золадекс, диферелин, декапептил). Используется несколько видов протоколов – ультрадлинный, длинный, короткий, ультракороткий.
Ультрадлинный протокол подразумевает несколько депо-инъекций (3-6) агониста перед началом стимуляции. Эта схема применяется у пациенток, у которых во время лапароскопии был обнаружен наружный генитальный эндометриоз.
Длинный протокол. Классический "золотой стандарт" стимуляции в ЭКО, наиболее широко применяемый, удобен легким регулированием протокола. Смысл этого протокола в предварительном назначении агонистов в течение, как минимум, 10-12 дней для подавления активности яичников. Классическим маркером готовности пациентки к стимуляции является снижение уровня эстрадиола до 30 пгмл. При достижении этого состояния начинают стимуляцию овуляции, как описано выше.
Применяют как депо формы, так и ежедневные подкожные инъекции препаратов. Часто прием препарата начинают с 20-го – 23-го дня (классически – с 21-го) предыдущего стимуляции менструального цикла (протокол лютеиновой фазы – luteal phase protocol). Если это депо-форма, то однократно, если ежедневная форма, то уколы продолжаются и во время менструации и во время стимуляции вплоть до дня введения ХГЧ. Другой вариант - начало введения таких препаратов (депо или ежедневных) с начала цикла – с 1-го – 2-го дня менструации (протокол фолликулиновой фазы – follicular phase protocol). Принципиальной разницы в эффективности между этими вариантами нет, при лютеиновой схеме потенциально есть риск начать стимуляцию на фоне ранней беременности, а фолликулярная схема чаще приводит к образованию кист.
Основным преимуществом длинного протокола является высокая вероятность получения адекватного ответа яичника на стимуляцию с получением большого числа яйцеклеток. Но, к сожалению, этот протокол требует долгой стимуляции. В последнее время в основном применяют ежедневные формы агонистов, причем в половинной дозе, то есть не 0,1 мг, а 0,05 мг ежедневно, что не так сильно подавляет функции яичников.

Протоколы стимуляции на основе антагонистов Гн-РГ.
Эти препараты последнего поколения также применяются в двух разных режимах. Они также являются необходимым "фоном" стимуляции овуляции и нужны для предотвращения роста ЛГ, предупреждения овуляции.
В первом варианте антагонисты назначают однократно в высокой дозировке (3,5 мг) на 8-9 день стимуляции. Во втором случае антагонисты добавляются к проводимой стимуляции в дозировке 0,25 мг ежедневно подкожно при достижении фолликулами диаметра 12-14 мм (что обычно происходит на 7-8 день цикла) вплоть до дня введения ХГЧ. При этом протоколе легче предупредит пик ЛГ, овуляцию, частота синдрома гиперстимуляции значительно ниже, но обычно созревает меньше фолликулов, следовательно, получают меньше яйцеклеток и, соответственно, эмбрионов. Вероятность наступления беременности на этом протоколе несколько ниже, чем при использовании агонистов.
Вполне вероятно, что существующие сейчас виды стимуляции будут забыты после внедрения в рутинную практику рекомбинантных ЛГ, ХГЧ, антагонистов. В настоящее время нет какого-то одного идеального протокола, подходящего абсолютно всем пациентам и, вероятно, появления такого препарата и в будущем невозможно, учитывая основной принцип лечения бесплодия – максимально индивидуальное ведение пациентов, учитывая возраст, овариальный резерв, фактор бесплодия.